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Leishmaniose: etiologia, fisiopatologia, sinais, diagnóstico e tratamento

Leishmaniose é causada por espécies de Leishmania. As manifestações incluem síndromes viscerais, cutâneas e da mucosa. A leishmaniose cutânea produz lesões de pele nodulares e indolores que aumentam, sofrem ulceração no centro e persistem por meses a anos, mas eventualmente se curam. A leishmaniose mucocutânea afeta tecidos nasofaríngeos e pode provocar mutilação total do nariz e do palato. A leishmaniose visceral provoca febre irregular, hepatosplenomegalia, pancitopenia e hipergamaglobulinemia policlonal, com alta mortalidade em pacientes sem tratamento. O diagnóstico é feito pela demonstração de parasitas em amostras ou culturas e, cada vez mais, por ensaios baseados em PCR (polymerase chain reaction) em centros de referência. Sorologia pode ser útil no diagnóstico da leishmaniose visceral, mas não da forma cutânea. O tratamento da leishmaniose visceral é com anfotericina B lipossomal ou miltefosina, dependendo das espécies infectantes de Leishmania e da área geográfica de aquisição. As alternativas são desoxicolato de anfotericina B, compostos antimônicos pentavalentes (estibogliconato de sódio, antimoniato de meglumina) se a doença foi adquirida em áreas onde é provável que as espécies de Leishmania são suscetíveis. Há uma variedade de tratamentos tópicos e sistêmicos disponível para leishmaniose cutânea dependendo das espécies causadoras e manifestações clínicas. A leishmaniose está presente mundialmente em áreas dispersas. A infecção humana é causada por 20 Leishmania spp morfologicamente indiferenciáveis, mas que podem ser diferenciadas por análises laboratoriais.

Etiologia da leishmaniose

As promastigotas Leishmania são transmitidas por mosquitos-pólvora (Phlebotomus e Lutzomyia) a hospedeiros vertebrados. Os mosquitos vetores se infectam ao picarem seres humanos ou animais infectados. Reservatórios animais variam com as espécies de Leishmania spp e localização geográfica, e incluem cães, outros caninos, roedores, seres humanos e outros animais. No subcontinente indiano, os seres humanos são os reservatórios da L. donovani.

A infecção raramente se dissemina por meio de transfusão de sangue, agulhas compartilhadas, por via congênita, ou sexualmente.


Fisiopatologia da leishmaniose

Após a inoculação por mosquito-pólvora, promastigotas extracelulares são fagocitadas pelos macrófagos hospedeiros; no interior dessas células, se transformam em amastigotas.

Ciclo de vida da Leishmania

  • 1. A leishmaniose é transmitida pela picada de flebotomíneas infectadas. Ao se alimentarem de sangue, as flebotomíneas injetam promastigotas metacíclicos (o estágio infeccioso) de sua probóscide.

    • 2. Os promastigotas são fagocitados pelos macrófagos e outras células mononucleares fagocíticas.

    • 3. Nessas células, os promastigotas se transformam em amastigotas (o estágio tecidual).

    • 4. Os amastigotas se multiplicam por divisão simples e infectam outras células fagocíticas mononucleares.

    • 5–6. Ao se alimentarem do sangue de um hospedeiro infectado, as flebotomíneas são infectadas pela ingestão de macrófagos infectados por amastigotas.

    • 7. No intestino médio das flebotomíneas, os amastigotas se transformam em promastigotas.

    • 8. Aí, se multiplicam, se desenvolvem e migram para a probóscide.


Os parasitas podem permanecer localizados na pele ou se disseminarem para a mucosa da nasofaringe ou para medula óssea, baço, fígado e, algumas vezes, para outros órgãos, resultando nas 3 principais apresentações clínicas da leishmaniose:

  • Cutânea

  • Mucocutânea

  • Visceral

A leishmaniose cutânea também é conhecida como úlcera oriental ou tropical, furúnculo de Delhi ou Aleppo e, no Brasil, por calazar ou úlcera de Bauru.


As principais espécies causadoras são

  • L. major e L. tropica no sul da Europa, Ásia e Áfricas

  • L. mexicana e espécies relacionadas no México e nas Américas Central e do Sul

  • L. braziliensis e espécies relacionadas nas Américas Central e do Sul.

Ocorreram casos entre militares norte-americanos servindo no Iraque e no Afeganistão e entre viajantes para regiões endêmicas nas Américas Central e do Sul, em Israel e em outros locais. Raramente, a L. braziliensis espalham-se de maneira ampla na pele causando leishmaniose cutânea disseminada.

Leishmaniose cutânea


A lesão clássica da leishmaniose cutânea é uma lesão cutânea bem demarcada, indolor, com ulceração central e uma borda levantada e eritematosa. Leishmaniose mucocutânea (espúndia) é causada principalmente por L. braziliensis, mas às vezes ocorre por outras espécies de Leishmania. Considera-se que parasitas se disseminam da lesão inicial na pele através dos vasos linfáticos e do sangue para os tecidos nasofaríngeos. Os sinais e sintomas da leishmaniose na mucosa tipicamente desenvolvem-se meses a anos depois do aparecimento da lesão cutânea.

Leishmaniose da mucosa

Esse paciente com leishmaniose mucosa tem enantema e nodularidade importantes das vias nasais com erosão concomitante do septo nasal.

Imagem cedida por cortesia do Dr. A. Canese via Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention. Leishmaniose visceral (calazar; febre Dum Dum) é tipicamente causada por L. donovani ou L. infantum (anteriormente chamada L. chagasi na América Latina) e ocorre na Índia, África (em particular no Sudão), Ásia Central, bacia do Mediterrâneo, Américas do Sul e Central e, algumas vezes, na China. A maioria dos casos ocorre no nordeste da Índia. Os parasitas se disseminam do local da picada na pele para linfonodos, baço, fígado e medula óssea, causando sintomas sistêmicos. Infecções subclínicas são comuns; somente uma minoria de pessoas infectadas desenvolve doença visceral progressiva. A infecção sintomática por L. infantum é mais comum nas crianças do que nos adultos. A leishmaniose visceral é uma infecção oportunista em pacientes com aids ou outros com comprometimento imunitáro.


Sinais e sintomas da leishmaniose

A leishmaniose cutânea produz uma lesão de pele bem demarcada no local da picada do inseto após várias semanas a meses. Lesões múltiplas podem ocorrer após picadas múltiplas infectadas ou disseminação metastática. Sua aparência varia. A lesão inicial na maioria das vezes é uma pápula que aumenta lentamente, ulcera-se no centro e desenvolve uma borda eritematosa elevada, na qual parasitas intracelulares estão concentrados. Úlceras são tipicamente indolores e não provocam qualquer sintoma sistêmico, a menos que estejam infectadas secundariamente. Lesões de leishmaniose cicatrizam de forma espontânea após meses, mas podem persistir durante anos. Deixam uma cicatriz deprimida, semelhante a uma queimadura. A evolução depende das espécies de Leishmania spp e do estado imune do hospedeiro.

Leishmaniose cutânea difusa, uma síndrome rara, resulta em lesões cutâneas nodulares disseminadas semelhantes à hanseníase lepromatosa. É o resultado de anergia mediada por células ao microrganismo.

Leishmaniose da mucosa decorrente de L. braziliensis e organismos relacionados tipicamente começam com uma ou mais úlceras cutâneas primárias. A disseminação para a mucosa via vasos linfáticos e corrente sanguínea provavelmente ocorre precocemente na infecção. As lesões cutâneas cicatrizam espontaneamente; contudo, as lesões progressivas da mucosa podem não se tornar evidentes por meses ou anos. Tipicamente, pacientes têm congestão nasal, secreção e dor. Ao longo do tempo, a infecção pode evoluir, resultando em mutilação importante do nariz, palato, faringe oral ou face.

Na leishmaniose visceral, as manifestações clínicas geralmente se desenvolvem de forma gradual, semanas a meses após a inoculação do parasita, mas podem ser agudas. Ocorrem febre irregular, hepatosplenomegalia, pancitopenia e hipergamaglobulinemia policlonal com uma razão albumina:globulina invertida. Em alguns pacientes, há picos de temperatura 2 vezes/dia. Raramente ocorrem lesões cutâneas. Emagrecimento e morte ocorrem dentro de meses a anos em pacientes com infecções progressivas. Pacientes com infecções assintomáticas, autolimitadas e que sobrevivem (após sucesso terapêutico) são resistentes a ataques adicionais, a menos que a imunidade celular esteja comprometida (p. ex., pela aids). Pode ocorrer recidiva anos depois da infecção inicial.

Leishmaniose cutânea pós-calazar (LCPC) pode ocorrer depois do tratamento da leishmaniose visceral em pacientes no Sudão e na Índia. É caracterizada por lesões cutâneas achatadas ou nodulares que contêm muitos parasitas. Em pacientes sudaneses, essas lesões se desenvolvem no final ou depois de 6 meses de tratamento e se resolvem espontaneamente em alguns meses a um ano mais tarde. Em pacientes da Índia e países adjacentes, as lesões cutâneas geralmente se desenvolvem 1 a 2 anos após o término do tratamento e podem perdurar por vários anos. Acredita-se que as lesões por LCPC sejam um reservatório para a propagação da infecção nessas regiões.


Diagnóstico da leishmaniose

  • Microscopia óptica de amostras de tecido submetidas a coloração de Wright-Giemsa ou Giemsa, impressão tecidual (Esfregaço por aposição, imprints) ou aspirados

  • Títulos de anticorpos para leishmaniose visceral, mas não para leishmaniose cutânea ou de mucosa.

  • Cultura (meios especiais necessários)

  • Ensaios baseados na reação em cadeia da polimerase

Normalmente, é difícil encontrar ou isolar em culturas os parasitas das amostras das biopsias das lesões mucosas.

Pode-se diferenciar os organismos que causam leishmaniose cutânea simples daqueles capazes de provocar leishmaniose mucocutânea com base na área geográfica da aquisição, sondas específicas de DNA ou análise da cultura dos parasitas.

Testes sorológicos podem ajudar a diagnosticar leishmaniose visceral; títulos altos de anticorpos contra um antígeno recombinante leishmanial (rk39) estão presentes em pacientes imunocompetentes com leishmaniose visceral. Contudo os autoanticorpos podem estar ausentes nos pacientes com aids ou doenças com comprometimento imunitário. Testes sorológicos para anticorpos leishmanicidas não são úteis para o diagnóstico de leishmaniose cutânea.

Ensaios baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR) de aspirados da medula óssea, baço ou linfonodos em pacientes com leishmaniose visceral, ou por biópsia, aspirados, ou imprint das bordas de uma lesão cutânea ajudam a diagnosticar leishmaniose. O teste cutâneo da leishmanina que detecta uma resposta de hipersensibilidade tardia aos antígenos leishmanianos não está disponível nos EUA. É tipicamente positivo nos pacientes com leishmaniose cutânea e mucosa, mas negativo naqueles com leishmaniose visceral ativa.


Tratamento da leishmaniose

  • O tratamento farmacológico depende da síndrome clínica e de outros fatores

  • Para infecção cutânea, tratamento tópico, injeção de estibogliconato de sódio ou paromomicina tópica fora dos EUA ou termoterapia ou crioterapia

  • Para o tratamento sistêmico da leishmaniose cutânea, visceral ou de mucosa, anfotericina lipossomal IV ou miltefosina por via oral

  • Alternativamente, desoxicolato de anfotericina B, compostos antimônicos IV ou antimoniais pentavalentes (estibogliconato de sódio, antimoniato de meglumina) IV ou IM se é provável que espécies infectantes de Leishmania são suscetíveis

O tratamento da leishmaniose é complicado. A abordagem terapêutica depende de:

  • Síndrome clínica

  • Leishmania spp infectante

  • Região geográfica da aquisição

  • Probabilidade da susceptibilidade do organismo a fármacos leishmanicidas

  • Estado imunitário do hospedeiro

Há recomendações detalhadas disponíveis para o tratamento (1, 2).

Leishmaniose cutânea

O tratamento da leishmaniose cutânea pode ser tópico ou sistêmico, dependendo da lesão e do organismo.

Se a lesão for pequena, estiver cicatrizando espontaneamente e não for causada por Leishmania spp associada à leishmaniose mucosa, pode ser monitorada de perto, em vez de tratada.

O tratamento tópico é uma opção para as pequenas lesões sem complicações. A aplicação intralesional do estibogliconato de sódio tem sido utilizada por muitos anos contra leishmaniose cutânea simples na Europa e Ásia; ela não está atualmente disponível nos EUA para o uso intralesional. Outras opções são terapia tópica de calor, que requer um sistema especializado para sua administração e crioterapia; ambas podem ser dolorosas e só são exequíveis quando usadas para tratar lesões pequenas. Além disso, a paromomicina tópica é usada fora dos EUA em pomada contendo 15% de paromomicina e 12% de cloreto de metilbenzetonio em vaselina branca.

Utilizar terapia sistêmica para os pacientes com:

  • Infecção por L. braziliensis ou organismos relacionados associados à leishmaniose mucocutânea

  • Leishmaniose cutânea complexa com lesões múltiplas, grandes, generalizadas ou desfigurantes

  • Comprometimento da imunidade celular

Nos EUA, as opções sistêmicas são anfotericina B lipossomal, miltefosina e desoxicolato de anfotericina B. Pode-se usar estibogliconato de sódio ou antimoniato de meglumina se a infecção foi adquirida em áreas onde a resistência ao antimônio não é prevalente. Tipicamente, administrar anfotericina B lipossomal e desoxicolato de anfotericina B nos esquemas usados para leishmaniose visceral.

A miltefosina, que tem a vantagem da administração oral, pode ser eficaz na leishmaniose cutânea, principalmente quando causada por Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis e Leishmania panamensis. A dose de miltefosina depende do peso corporal: pacientes com 30 a 44 kg, 50 mg por via oral duas vezes ao dia por 28 dias; ≥ 45 kg, 50 mg por via oral 3 vezes ao dia por 28 dias. Os efeitos adversos são náuseas e vômitos, elevações transitórias das aminotransferases e tontura. A miltefosina é contraindicada durante a gestação; as mulheres em idade fértil recebendo esse fármaco devem usar medidas eficazes de controle de natalidade.

Os antimoniais pentavalentes (estibogliconato de sódio ou antimoniato de meglumina) só devem ser usados caso haja probabilidade da Leishmania spp ser sensível. Estibogliconato de sódio é disponibilizado pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (CDC Drug Service at 404 639-3670). Antimoniato de meglumina (um antimônio pentavalente) é utilizado na América Latina. A posologia de ambos é baseada no seu composto antimonial pentavalente — 20 mg/kg, IV ou IM (por injeção lenta) uma vez ao dia durante 20 dias. Efeitos adversos incluem náuseas, vômitos, mal-estar; elevação de amilase e/ou enzimas hepáticas; e cardiotoxicidade (arritmias, depressão do miocárdio, insuficiência cardíaca, alterações no ECG, parada cardíaca). A incidência de efeitos adversos aumenta com a idade. A administração deve ser interrompida caso haja desenvolvimento de cardiotoxicidade. Alternativas são os derivados imidazólicos (p. ex., fluconazol). Fluconazol 200 mg por via oral uma vez ao dia durante 6 semanas costuma ser ineficaz, mas reportou-se sucesso com doses diárias mais altas em algumas áreas. A leishmaniose cutânea difusa é relativamente resistente ao tratamento.


Leishmaniose da mucosa

O tratamento ideal é incerto. Estudos recentes sugerem que a anfotericina B lipossomal com uma dose cumulativa variando de 20 a 60 mg/kg ou uma dose de miltefosina de acordo com o peso corporal; pacientes com 30 a 44 kg, 50 mg por via oral duas vezes ao dia por 28 dias; ≥ 45 kg, 50 mg por via oral 3 vezes ao dia por 28 dias costumam ser eficazes, mas os dados são limitados. Os efeitos adversos da miltefosina são náuseas, vômitos, elevações transitórias nas aminotransferases e tontura; o fármaco é contraindicado durante a gestação, assim as mulheres em idade fértil que estão tomando esse fármaco devem usar medidas eficazes de controle de natalidade. Historicamente, antimônios pentavalentes têm sido usados na América Latina. Outra alternativa é o desoxicolato de anfotericina B na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg IV uma vez ao dia ou em dias alternados para uma dose total diária de 20 a 45 mg/kg.

Cirurgia de reconstrução pode ser requerida no caso de leishmaniose da mucosa com deformação total do nariz ou do palato, mas a cirurgia deve ser adiada por 12 meses após quimioterapia bem-sucedida a fim de evitar perda de enxertos por recaídas.


Leishmaniose visceral

A anfotericina B lipossomal e a miltefosina foram aprovadas pela US Food and Drug Administration para o tratamento da leishmaniose visceral; outras preparos da anfotericina com associação lipídica podem ser eficazes, mas foram menos estudados. A dose da anfotericina B lipossomal é

  • Para pacientes imunocompetentes: 3 mg/kg IV uma vez ao dia por 5 dias, a seguir uma vez ao dia nos 14o e 21o dias (dose total de 21 mg/kg)

  • Para pacientes com aids ou outras doenças imunocomprometedoras: 4 mg/kg IV uma vez ao dia nos dias de 1 a 5, 10, 17, 24, 31 e 38 (dose total de 40 mg/kg)

Pode-se usar doses de miltefosina de acordo com o peso corporal: pacientes com 30 a 44 kg, 50 mg duas vezes ao dia por 28 dias ou, para pacientes com ≥ 45 kg, 50 mg 3 vezes ao dia por 28 dias durante 28 dias para tratar pacientes imunocompetentes que adquiriram L. donovani na Índia ou em regiões adjacentes no Sul da Ásia, que têm > 12 anos de idade, peso > 30 kg e que não são gestantes nem nutrizes.

Pode-se usar antimoniais pentavalentes para tratar a leishmaniose visceral adquirida na América Latina e em outras regiões do mundo onde a infecção não é resistente a esses fármacos; nos EUA, pode-se obter estibogliconato de sódio no CDC (404-639-3670). A posologia é de 20 mg/kg (com base no teor dos antimoniais) IV ou IM uma vez ao dia durante 28 dias.

Uma alternativa é desoxicolato de anfotericina B 1 mg/kg IV uma vez ao dia durante 15 a 20 dias ou em dias alternados por até 8 semanas.

As recorrências são comuns nos pacientes com aids ou outras doenças com comprometimento imunitário. Os antirretrovirais podem ajudar a restaurar a função imunitária naqueles com aids, reduzindo a probabilidade de recidiva. A profilaxia secundária com um leishmanicidas pode ajudar a prevenir recorrências nos pacientes com aids e contagens de células CD4 < 200/mcL.

As medidas de suporte costumam ser necessárias (nutrição adequada, hemotransfusão e antibióticos para infecção bacteriana secundária) para os pacientes com leishmaniose visceral.Referências sobre o tratamento

  • 1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670

  • 2. CDC: Resources for Health Professionals: Treatment.

Prevenção da leishmaniose

Para a prevenção da leishmaniose, os seguintes podem ajudar:

  • Tratamento da leishmaniose em uma região geográfica onde os seres humanos são reservatório

  • Redução da população de vetores pela pulverização de inseticida residual (com ação prolongada) nos locais de transmissão doméstica

  • Medidas protetoras pessoais incluindo aplicação de repelentes contra insetos à pele exposta e roupas protetoras

  • Controle dos reservatórios não humanos

Viajantes para regiões endêmicas devem aplicar repelentes contra insetos contendo dietiltoluamida (DEET) à pele exposta. Telas para insetos, mosquiteiros e roupas são mais eficazes se impregnados com permetrina, porque as moscas minúsculas podem penetrar barreiras mecânicas.

Vacinas não estão atualmente disponíveis.


Pontos-chave

  • A leishmaniose está presente mundialmente em áreas dispersas e é transmitida por picadas do mosquito-pólvora.

  • Os parasitas podem permanecer localizados na pele (leishmaniose cutânea), alcançar a mucosa (leishmaniose mucosa) ou propagaram-se para fígado, baço e medula óssea (leishmaniose visceral).

  • Diagnosticar por meio de exames diretos corados por Giemsa ou Wright-Giemsa, culturas ou exames por reação em cadeia de polimerase (PCR [polymerase chain reaction]); as sorologias podem ajudar a diagnosticar a leishmaniose visceral em pacientes imunocompetentes, mas não são úteis para os pacientes com aids ou leishmaniose cutânea ou mucosa.

  • Tratar as pequenas lesões cutâneas sem complicações com aplicação de calor local ou crioterapia ou, fora dos EUA, com paromomicina tópica ou estibogliconato de sódio intralesional.

  • As opções de tratamento sistêmico para leishmaniose cutânea complexa, leishmaniose mucocutânea e leishmaniose visceral são anfotericina B lipossomal, miltefosina e desoxicolato de anfotericina B; pode-se administrar estibogliconato de sódio ou antimoniato de meglumina se a infecção foi adquirida em regiões em que a espécie infectante de Leishmania seja provavelmente suscetível.

  • A resistência farmacológica aos antimoniais é comum na Índia e países adjacentes e é um problema emergente em outras regiões.

Informações adicionais


Por Richard D. Pearson , MD, University of Virginia School of Medicine Avaliado clinicamente nov 2020


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