Antecedentes: A baixa eficácia da miltefosina no tratamento da leishmaniose visceral foi observada recentemente na África Oriental.
Objetivos: Descrever a farmacocinética e estabelecer uma relação farmacocinética / farmacodinâmica para miltefosina em pacientes da África Oriental com leishmaniose visceral, usando uma abordagem do tempo até o evento para modelar a recidiva da doença.
Métodos: As concentrações plasmáticas de miltefosina de 95 pacientes (48 monoterapia versus 47 terapia combinada) foram incluídas no modelo farmacocinético populacional usando modelagem de efeitos mistos não lineares. Posteriormente, um modelo de tempo até o evento foi desenvolvido para modelar o tempo de recaída clínica. Vários parâmetros farmacocinéticos de resumo (várias AUCs, Tempo> EC50, Tempo> EC90), normalizados dentro de cada braço de tratamento para permitir a análise simultânea, foram avaliados como covariáveis de mudança de risco de recidiva.
Resultados: Um modelo de população de dois compartimentos com absorção de primeira ordem ajustou os dados farmacocinéticos da miltefosina de forma adequada. A biodisponibilidade relativa foi reduzida (-74%, erro padrão relativo de 4,7%) durante a primeira semana de tratamento do braço de monoterapia, mas apenas no primeiro dia do regime de combinação mais curto. O tempo para a recidiva da infecção pode ser descrito usando um risco de linha de base constante (linha de base 1,8 recidivas / ano, erro padrão relativo 72,7%). O tempo de miltefosina> EC90 melhorou o modelo significativamente quando adicionado a uma função de efeito máximo no risco de linha de base (metade do efeito máximo com Tempo> EC90 6,97 dias para monoterapia).
Conclusões: A exposição ao medicamento miltefosina diminuiu em pacientes da África Oriental com leishmaniose visceral, devido a uma biodisponibilidade inicial (transitória) inferior. O risco de recaída foi inversamente associado à exposição à miltefosina. Foi observada uma exposição significativamente menor à miltefosina em crianças em comparação com adultos, o que estimula ainda mais a necessidade de implementação de adaptações de dose para crianças.
Dorlo TPC, Kip AE, Younis BM, Ellis SJ, Alves F, Beijnen JH, Njenga S, Kirigi G, Hailu A, Olobo J, Musa AM, Balasegaram M, Wasunna M, Karlsson MO, Khalil EAG. Visceral leishmaniasis relapse hazard is linked to reduced miltefosine exposure in patients from Eastern Africa: a population pharmacokinetic/pharmacodynamic study. J Antimicrob Chemother. 2017 Nov 1;72(11):3131-3140. doi: 10.1093/jac/dkx283. PMID: 28961737; PMCID: PMC5890687.
