Doutor Fernando Aarestrup
Especialista em Alergia e Imunologia
Existem 300 milhões de casos no mundo, sendo que de 5% a 10% são pacientes asmáticos graves. Ensaios clínicos com novos produtos imunobiológicos têm gerado expectativa para tratamento das formas graves.
A Asma é uma doença multifatorial que envolve a interação de fatores ambientais com o “background”genético, representado por endótipos específicos; estes endótipos são caracterizados por biomarcadores como eosinofilia, aumento da IgE e as citocinas IL-5, IL-4 e IL-3.
Fatores ocupacionais estão cada vez mais associados ao desenvolvimento da asma. A asma é caracterizada pela hiper-reatividade das vias aéreas levando a episódios recorrentes de sibilância, falta de ar, tosse e sensação de “aperto no peito”, particularmente a noite ou ao amanhecer.
A avaliação da sensibilização a alérgenos deve sempre ser investigada. O diagnóstico de asma deve ser confirmado por exames que demonstrem a hiper-reatividade brônquica e a obstrução de vias aéreas. A avaliação da função pulmonar pela espirometria com prova broncodilatadora deve ser utilizada no diagnóstico e no acompanhamento clínico periódico dos asmáticos.
A conduta inadequada no controle do processo inflamatório pode levar ao remodelamento das vias aéreas.
As diferenças observadas nas respostas ao tratamento ou no curso da doença ao longo do tempo caracterizam os fenótipos dos pacientes.
Na Medicina de Precisão, a exemplo do que ocorre em outras doenças atópicas como a rinite alérgica, a classificação do endótipo direciona as possibilidades terapêuticas.
O reconhecimento da heterogeneidade da asma em relação às características dos pacientes (fenótipo), mecanismos imunopatológicos (endótipo) e resultados clinicamente significativos, incluindo resposta ao tratamento, revolucionou o manejo clínico da doença.
Particularmente na asma de difícil controle, a classificação dos endótipos é fundamental para a escolhado biológico(anticorpo monoclonal) adequado como recurso terapêutico quando a corticoterapia não consegue obter o controle da doença.
O emprego dos anticorpos monoclonais (medicamentos chamados atualmente de biológicos) está, gradualmente, levando à abordagem da Medicina de precisão adaptada aos endótipos individuais identificados por biomarcadores.
Classificação da Asma
Classificação clínica
Persistente ou intermitente
Leve, moderada ou grave
Classificação do controle
Controlada
Parcialmente controlada
Não controlada
Classificação de acordo com os tipos de fatores desencadeantes
Alérgica
Não alérgica
Induzida pelo exercício
Induzida pelo frio
Ocupacional
No tabagista
Induzida pela aspirina e outros AINES
Imunopatologia
Os aeroalérgenos envolvidos na etiopatogênese da asma alérgica são semelhantes aos observados na rinite alérgica.
Rinite alérgica e asma são caracterizadas pela presença de processo inflamatório crônico das vias aéreas apresentando padrão celular e perfil de produção de citocinas semelhantes.
Nível aumentado de IgE total sugere asma alérgica, mas não é obrigatório para o diagnóstico.
Indivíduos com predisposição genética (história familiar de doenças atópicas) na presença de alérgenos possuem tendência de promover diferenciação das células T CD4+ virgens em células Th2.
A asma alérgica se caracterizapor resposta imunológica “Tipo 2”(“inflamaçãoTipo 2”), na qual as citocinas produzidas pelas células Th2 regulam o processo alérgico inflamatório.
Adicionalmente, a inflamação eosinofílica das vias aéreas e o aumento dos níveis de citocinas “Tipo 2” são os achados que marcam a imunopatologia deste endótipo da asma.
Clinicamente, os portadores de endótipo com inflamação T2 respondem à terapêutica com corticosteróides inalatórios.
Podem existir vários sub endótipos dentro do perfilde inflamação T2 representados por aumento dos níveis de IL-5, IL-13 ou IgE.
As citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, produzidas pelos linfócitos Th2, induzem a produção de IgE e o recrutamento de eosinófilos para o parênquima pulmonar.
As células T reguladoras (CD25+ Treg’s), que suprimem tanto a resposta Th1 quanto a resposta Th2, possuem papel importante na regulaçãoda inflamação alérgica na asma.
A infiltração de neutrófilos é um evento muito importante no endótipo da asma com inflamação “Não-tipo 2”.
Os mecanismos que contribuem para a asma com inflamação “Não-tipo 2” caracterizada pelo acúmulo de neutrófilos são, principalmente:
Resposta imunológica inata desregulada, incluindo anomalias neutrofílicointrínsecas,
Ativação da via dependente da IL-17.
Na asma grave, a participação de células Th1 está associada a dificuldade de controle e frequência de exacerbações.
Alguns estímulos podem induzir crises de asma por mecanismo IgE independente: asma induzida por aspirina e outros AINES, asma induzida pelo frio, hipersensibilidade a sulfitos e asma induzida pelo exercício.
Os pacientes com asma crônica e controle insatisfatório podem apresentar remodelamento das vias aéreas.
O fator de crescimento transformador beta (TGF-b) é um importante mediador do remodelamento.
Pacientes que apresentam remodelamento brônquico não respondem aos broncodilatadores adequadamente.
A medida da fração de óxido nítrico exalado dos pulmões (FeNO) é considerada uma importante estratégia de diagnóstico e acompanhamento do processo inflamatório eosinofílico pulmonar na asma.
A avaliação do FeNO na rotina clínica possibilita verificar a necessidade de ajustes da dose de corticóides inalatórios nos pacientes mesmo antes deles apresentarem sintomatologia
A figura 3 representa, esquematicamente, os endótipos e fenótipos da asma
FIGURA 3: visão esquemática geral dos endótipos da asma. PGD2 ou CRTH2 (prostaglandin D2, prostaglandina D2; chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells). CXCR2 (C-X-C Motif Chemokine Receptor 2, receptor de interleucina 8 beta). Modificado deTabatabaian et al (2017).
Diagnóstico
História e exame físico
História de episódios frequentes de sibilância e tosse.
História familiar de atopia.
Sinais e sintomas mais frequentes: tosse, sibilância, sintomas nasais (rinorréia e prurido), dispneia e sensação de “aperto no peito”.
Pacientes com asma crônica podem não apresentar reversibilidade da broncocontrição após o uso de broncodilatadores (remodelamento).
Os pacientes com remodelamento podem apresentar avaliação da função pulmonar semelhante à de pacientes com DPOC com prova broncodilatadora negativa.
Nos asmáticos devemos sempre avaliar a presença de sensibilização a aeroalérgenos através do “prick test” ou por avaliação de IgE específica no soro (ImmunoCAP®)
Principais alérgenos “indoors” (ácaros Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis), pelo de animais domésticos e fungos
Ocorrência de sintomas em épocas específicas do ano sugerem sensibilização por alérgenos “outdoors” tais como pólen e fungos.
Prática de exercício físico, contato com irritantes químicos, uso de medicamentos (aspirina e outros AINES), mudança de temperatura e alterações emocionais podem desencadear crises de asma.
Exames complementares
A realização do exame de pico de fluxo expiratório (PFE, peak expiratory flow rate) auxilia na avaliação da função pulmonar.
O aumento de pelo menos 15% no PFE após inalação de broncodilatador ou uso oral de corticosteróide é indicativo de asma.
A realização de espirometria com prova broncodilatadora é sempre indicada.
O teste cutâneo alérgico de leitura imediata (prick test) deve sempre que possível ser realizado nos pacientes (I, A).
O “prick test” apresenta a melhor combinação de especificidade e sensibilidade para determinação de IgE específica (I, A).
A determinação da IgE específica no soro (ImmunoCAP®) é uma opção quando o “prick test”não pode ser realizado (I, A).
Conduta terapêutica
O objetivo principal no manejo da asma é obter o controle dos sintomas. A gravidade da asma deve ser classificada na consulta inicial conforme critérios estabelecidos pela GINA (Global Innitiative Against Asthma)(Figura 4)
Se houver dúvida na classificação, a terapêutica inicial deve sempre corresponder ao nível de maior gravidade da doença.
Após o início do tratamento, o paciente deve ser reavaliado e a classificação de controle da asma deve ser estabelecida (Figura 5)
AGINA estabeleceu diferentes etapas de tratamento farmacológico da asma (Figura 6). O esquema a seguir apresenta as doses utilizadas e a classificação segundo potência de corticoides por via inalatória.
O paciente deve ser reavaliado periodicamente, de três em três meses, e deve ser utilizada a etapa terapêutica mais adequada para alcançar o controle da doença.
Antes de modificação da conduta em caso de asma parcialmente controlada ou não controlada deve-se avaliar se o paciente apresenta adesão ao tratamento e se estava realizando a técnica inalatória corretamente
Prevenção
Controle ambiental, diminuindo a exposição a aeroalérgenos (II, A).O tratamento da rinite alérgica contribui para o controle da asma.
O controle ambiental no quarto de dormir é uma estratégia importante no tratamento preventivo da rinite alérgica e da asma induzida por ácaros (II, A). Retirar tapetes, carpetes, cortinas e encapar colchão e travesseiros parecem ser medidas efetivas no controle da exposição a ácaros (II, A).
Banhos frequentes (semanais) de animais de estimação (cães e gatos) podem contribuir para a redução dos sinais e sintomas de indivíduos sensibilizados por pelos de animais (II, A).
Farmacoterapia
Medicações de controle, como corticóides inalatórios e LABA (long-acting beta-agonists, beta-agonistas de longa duração) devem serde uso diário e prolongado, visando estabelecer o controle dos sintomas e também do processo inflamatório. (I, A).
Medicações de alívio, como SABA(short-acting beta-agonists, beta-agonistas de curta duração) (por exemplo, o salbutamol), devem ser utilizadas quando necessário parareverter rapidamente a broncoconstrição e aliviar os sintomas. (I, A).
A GINA não recomenda o tratamento com SABA em monoterapia.
Um grande conjunto de evidências de ensaios clínicos e estudos observacionais demonstraram que a baixa dose de ICS reduz substancialmente os riscos de exacerbações graves, hospitalizações e morte.(I, A)
Todos os adultos e adolescentes com asma devem receber corticoterapia inalatória (ICS, inhalation corticotherapy) em baixa dose.
A GINA recomenda que todos os adultos e adolescentes com asma recebam tratamento de controle da asma com baixa dose de ICS para reduzir o risco de exacerbações graves. (I, A).
Por segurança, a GINA não recomenda mais o tratamento apenas com SABA para a Etapa 1 (I, A).
O uso frequente da medicação de alívio é um sinal de deterioração do controle da asma e indica que o tratamento deve ser reavaliado (“step-down therapy”ou “step-up therapy”) .
LABA, como salmeterol e formoterol, não pode ser utilizado como monoterapia, sendo muito eficaz quando associado a corticosteróides inalatórios.(I, A).
A combinação de formoterol com corticoide inalatório ( ex : formoderol + budesonida) é uma opção para a etapa 1 de tratamento visto que o formoterol é um broncodilatador que tem ação de curta e longa duração . (I, A).
Broncodilatadores de longa ação (LABA) não devem ser usados como monoterapia pois não agem na reação inflamatória.
Períodos curtos de corticoterapia via oral, em doses adequadas (1mg/Kg /peso/dia até 60 mg/dia), podem ser utilizados em casos graves. (I, A).
Antileucotrienos são indicados como agentes terapêuticos adicionais aos corticóides e associação com LABA + corticóide.(I, A).
Biológicos
A Medicina de precisão está revolucionando o tratamento de várias doenças.
O emprego dos biológicos da classe dos anticorpos monoclonais permitiu o controle da asma em casos graves da doença em pacientes refratários ao tratamento com corticóides inalatórios e /ou dependentes da corticoterapia via oral.
O omalizumabe ( xolair) , anticorpo anti-IgE, é indicado em asma de difícil controle em pacientes atópicos.
É administrado por via subcutânea sendo indicado para uso adulto e pediátrico (crianças com idade acima de 6 anos).
Sua administração tem indicação quando a IgE total for >30 e < 700 UI/mL (I, A).
A dose empregada (a cada duas ou quatro semanas por via subcutânea) é calculada de acordo com o peso e o nível de IgE sérica total.
Mepolizumabe e benralizumabe são biológicos indicados para o tratamento da asma eosinofílica .
Mepolizumabe (Nucala): é um anticorpo monoclonal anti-IL5 humanizado produzido por tecnologia de DNA recombinante. É utilizado no tratamento da asma grave em adultos.
Destina-se a tratamento de longa duração .
A necessidade de terapêutica continuada deve ser considerada, pelo menos, numa base anual, conforme determinado pela avaliação do médico da gravidade da doença do doente e do nível de controle das exacerbações.
A dose recomendada é de 100 mg administrados por via subcutânea uma vez a cada 4 semanas.
Benralizumabe (Fasenra): é um anticorpo monoclonal anti-receptor de IL5 administrado por via subcutânea em pacientes acima de 12 anos.
A dose recomendada é 30 mg administrados por injeção subcutânea a cada 4 semanas para as primeiras 3 doses, e depois a cada 8 semanas.
Dupilumabe é um anticorpo monoclonal contra o receptor alfa da interleucina- 4 (IL-4) que inibe a sinalização IL-4/IL-13. Estudos recentes vêm demonstrando a eficácia deste anticorpo monoclonal, classicamente utilizado no tratamento da dermatite atópica grave, no tratamento da asma grave.
Sua administração leva à redução da inflamação “Tipo 2”.
Mecanismo de ação do dupilumabe :Inibe a sinalização da IL-4 através do recetor de tipo I (IL-4R/c) e a sinalização da IL-4 e da IL-13 através do receptor de tipo II (IL-4R/IL-13R.
A dose recomendada de Dupilumabe (Dupixent) para doentes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea.
Cada seringa pré-cheia de utilização única contém 300 mg de dupilumab em 2 ml de solução (150 mg/ml).
A Figura 7 representa esquematicamente as possibilidades de emprego terapêutico com anticorpos monoclonais.
Imunoterapia com alérgenos (ITA) no tratamento da asma alérgica (inflamação Tipo 2 )
A ITA é o único tratamento capaz de modificar a história natural da rinite e da asma alérgica (I, A).
A ITA, aplicada por via subcutânea (ITSC) e por via sublingual (ITSL), possuiexcelente potencialterapêutico (I, A).
A ITSL possui chances muito menores de efeitos adversos e de reações alérgicas graves (I, A).
A ITA pode ser mantida em mulheres grávidas caso a redução dos sintomas sejam satisfatórios e não exista história de reações sistêmicas. (I, A).
Em mulheres grávidas, as doses dos alérgenos devem ser mantidas, porém, não deve ser aumentada até o final da gravidez (I, A).
A ITA não deve ser iniciada em mulheres grávidas (I, A);
