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Doença de Alzheimer e outras demências



1. O que é demência?

A demência é diagnosticada quando há sintomas cognitivos ou comportamentais progressivos que interferem na habilidade de atividades usuais e representam declínio em relação aos níveis prévios, não sendo explicáveis por delirium ou doença psiquiátrica maior. Os comprometimentos cognitivos ou comportamentais afetam no mínimo 2 dos seguintes domínios:

1. Memória; 2. Função executiva; 3. Habilidade visuo-espacial e construtiva; 4. Linguagem; 5. Personalidade ou comportamento.



2. Qual a prevalência da demência?

As demências podem ocorrer em qualquer idade, mas são muito mais frequentes em idosos. Quanto mais idosa a pessoa, maior a probabilidade de demência. Assim, entre aquelas com 65 a 70 anos, 5% a 8% têm demência, um percentual que sobe para 40% a 50% entre pessoas com mais de 85 anos. Esses números não variam muito quando se comparam diferentes regiões do mundo, ou seja, não há predileção por qualquer etnia em particular. Embora alguns estudos tenham mostrado um ligeiro predomínio em mulheres, outros não confirmaram esse padrão. No contexto brasileiro atual, há cerca de um milhão e 200 mil pacientes com Doença de Alzheimer, com aproximadamente 55 mil novos casos a cada ano.



3. Quais as principais causas da demência?

Existem dezenas de possíveis causas de demência, ou seja, trata-se de uma síndrome, mas as quatro causas mais comuns são responsáveis por 80% a 90% do total. Destas quatro causas, três são degenerações primárias do sistema nervoso central: doença de Alzheimer, demência por corpos de Lewy e demência frontotemporal. A outra causa comum é a demência vascular, isso significa que as causas potencialmente reversíveis correspondem a um grupo bastante restrito. Independente de onde se realize a pesquisa, a doença de Alzheimer é a principal causa de demência, correspondendo a um percentual de 50% a 70% do total de casos. Tal doença pode ser considerada, sob muitos aspectos, como o protótipo das demências, motivo pelo qual é feito o diagnóstico diferencial.

4. O processo de envelhecimento é sinônimo de demência?

Embora haja relação com o envelhecimento, no sentido de que, quanto mais idosa a pessoa, maior a probabilidade de demência, a ocorrência do primeiro, não implica necessariamente a ocorrência da segunda.Ocorrem alterações da memória no envelhecimento, mas suas características são diferentes daquelas encontradas nas demências. Esta é uma noção importante, porque significa que pode ser necessário o diagnóstico diferencial entre envelhecimento e demência, especialmente na fase inicial.

5. Como pode ser feito o diagnóstico diferencial entre envelhecimento normal e demência na fase inicial?

No envelhecimento normal, lapsos de memória podem tornar-se mais frequentes. É comum, por exemplo, uma informação ser lembrada em uma ocasião, mas não em outra, ou até mesmo ser lembrada mais tarde. Nessa condição, a lembrança de detalhes de eventos é fator que auxilia na recuperação de memória. Um aspecto importante da alteração do envelhecimento normal é que ela se estabelece gradualmente, dando tempo à adaptação, de modo que não interfere nas atividades do dia-a-dia. De um modo muito simplificado, podemos dizer que no envelhecimento normal a memória fica mais lenta, enquanto nas demências ela desaparece. Neste sentido, nas demências, ao contrário do envelhecimento, a informação dificilmente é recuperada, detalhes não ajudam e há interferência nas atividades diárias.



6. Como é feita a abordagem inicial das demências?

A apresentação das demências, tipicamente, é de uma pessoa idosa com queixa de progressiva dificuldade de memória para fatos recentes, porém, esta apresentação pode aparecer em outras diferentes condições clínicas. Deste modo, o diagnóstico é feito em duas etapas: (1) caracterizar o diagnóstico de demência e (2) fazer o diagnóstico diferencial entre as demências. Em ambas etapas, a anamnese é o aspecto mais importante para a elaboração do raciocínio diagnóstico.



7. Medicamentos podem causar dificuldade de memória?

Alguns medicamentos podem causar dificuldade de memória por prejuízo à atenção ou por efeito direto sobre a memória, em geral por ação anticolinérgica. Exemplos do primeiro grupo seriam os hipnóticos, os benzodiazepínicos e o fenobarbital. Têm ação anticolinérgica algumas medicações usadas em distúrbios do movimento, como o triexifenidil e o biperideno; os neurolépticos típicos, como o haloperidol e os antidepressivos tricíclicos, como a imipramina e aamitriptilina.É mais raro, mas outras medicações como os betabloqueadores também podem prejudicar a memória. Uma conclusão a partir destas informações poderia ser que: diante da queixa de dificuldade de memória, é importante verificar se esta não coincidiu com a introdução de uma nova medicação.

8. Como fazer o diagnóstico diferencial entre depressão e demência?

Este diagnóstico diferencial é clínico. Tipicamente, na depressão, se observa tristeza sem motivo, perda de interesse por atividades anteriormente agradáveis, sensação de falta de energia e desesperança. Em idosos, estes sintomas podem não ser evidentes, só sendo revelados se houver questionamento específico a seu respeito. Pacientes com depressão podem apresentar queixas de mal-estar e desconforto, queixas somáticas, como, por exemplo, sintomas gastrointestinais e motores, além da queixa de dificuldade de memória. Neste caso, o diagnóstico diferencial com demência torna-se relevante. Na depressão a queixa pode não ter um correlato objetivo, isto é, apesar da presença da depressão, os familiares não observam de fato interferências nas atividades de vida diária. Este diagnóstico diferencial pode ser dificultado por duas razões: (1) a depressão pode ser o primeiro sintoma de demência, aparecendo antes mesmo das alterações cognitivas; (2) alguns idosos realmente deprimidos podem apresentar alterações objetivas de memória.

9. O que pode ser definido como comprometimento cognitivo leve, atualmente?

O comprometimento cognitivo leve (CCL) é uma condição caracterizada por alteração em uma única área da cognição, na qual a pessoa tem consciência da dificuldade. Apesar de ser a dificuldade percebida pelos familiares, esta não interfere nas atividades diárias a serem executadas.O paciente consegue se envolver em atividades complexas (como por exemplo, pagar contas ou tomar medicamentos), mas, geralmente, um maior esforço ou novas estratégias podem ser necessárias para executá-las.Embora qualquer área, como a linguagem ou a capacidade de planejamento possa ser afetada, o mais comum é o acometimento da memória.


10. Por que é importante o reconhecimento de um comprometimento cognitivo leve?

Pessoas com comprometimento cognitivo leve estão em um estágio inicial de um quadro demencial em que o acometimento de outras áreas da cognição ainda não está tão evidente. Com isso, um tratamento mais precoce poderá ser instituído.

11. Como proceder após estabelecido o diagnóstico sindrômico de demência?

Como acima de 80% das demências correspondem a uma das quatro causas principais, o diagnóstico diferencial nesta fase, pelo menos inicialmente, pode ser feito entre a doença de Alzheimer e as outras três causas mais comuns: demência vascular, demência por corpos de Lewy e demência frontotemporal. Para esta etapa do raciocínio clínico, a história é essencial e alguns exames subsidiários podem ser úteis.

12. Descreva as características principais da doença deAlzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é considerada a principal causa de demência correspondendo de 50% a 70% do total de casos. Ela pode ser considerada, sob muitos aspectos, como o protótipo das demências e é a causa contra a qual é feito o diagnóstico diferencial. A DA é uma doença lentamente progressiva, com duração média, entre os primeiros sintomas e a fase terminal, de 10 a 12 anos. O quadro típico é de deterioração cognitiva progressiva, caracterizada principalmente por um déficit de memória para fatos recentes, aos quais se associam, ainda numa fase inicial, a dificuldade de planejamento e de linguagem. Também nesta fase são frequentes alterações do comportamento, com o paciente apresentando principalmente apatia e depressão. As alterações da cognição e do comportamento levam a uma progressiva dependência para as atividades diárias.

13. O que causa a doença de Alzheimer?

Como acontece com outras degenerações primárias do sistema nervoso central, a causa da doença de Alzheimer é desconhecida, mas existem evidências de que seja consequência da interação entre fatores genéticos e fatores ambientais. Como resultado deste gatilho, ocorre o metabolismo anormal de duas proteínas, que normalmente compõem o neurônio. A proteína precursora é a amiloide, clivada em fragmentos mais curtos que aqueles resultantes da via metabólica mais habitual. Estes fragmentos acumulam-se no espaço extracelular e dão origem às placas senis. A outra alteração metabólica ocorre com a proteína tau. Esta proteína é importante para a manutenção da permeabilidade dos microtúbulos e, portanto, para a manutenção da viabilidade neuronal. Na doença de Alzheimer, ela pode sofrer hiperfosforilação, facilitando a formação de neurofibrilas. Ao mesmo tempo as pontes tau se deformam, levando ao colapso de microtúbulos e à morteneuronal.



14. O que pode dificultar o diagnóstico diferencial entre as demências?

O diagnóstico diferencial entre as demências pode ser difícil, algumas vezes, por características da própria doença ou pela fase em que o paciente é examinado. Mesmo com exame anatomopatológico, alguns casos mostram superposição de características como, por exemplo, os casos entre doença de Alzheimer e demência vascular ou entre doença de Alzheimer e demência por corpos de Lewy. Outro problema é que as demências tendem a confluir, isto é, quanto mais avançada a doença, mais parecida é a apresentação. Neste sentido, numa fase muito inicial, podem não estar presentes características clínicas importantes e numa fase muito avançada, a tendência é de apresentações muito parecidas.

15. Como fazer o diagnóstico diferencial entre doença de Alzheimer e demência vascular?

A demência vascular está associada a fatores de risco para doença cerebrovascular, como hipertensão, dislipidemia e diabetes. O padrão mais conhecido é o de múltiplos infartos, que acomete artérias de médio e grande calibre. Com as isquemias em sucessão, observa-se uma evolução de piora súbita e estabilização, conhecida como evolução em degraus, que sempre deve sugerir a possibilidade de demência vascular. É claro que, dependendo da área, haverá um correlato de alterações no exame, como hemiparesia. Deste modo, a evolução em degraus e a presença de alterações focais no exame neurológico são pontos valiosos no diagnóstico diferencial entre demência vascular e doença de Alzheimer. Entretanto, o diagnóstico pode ser dificultado por duas razões: pode haver coincidência de demência vascular e doença de Alzheimer no mesmo paciente, em casos conhecidos como demência mista e algumas vezes a alteração fica restrita às artérias de pequeno calibre. Neste caso a evolução pode ser progressiva, lembrando a doença de Alzheimer.





Imagem: Ressonâncias em T2/Flair mostrando em A, microangiopatia leve/moderada e, em B, moderada/severa, identificada através de hipersinal periventricular, confluente. Observa-se, ainda, importante atrofia cortical difusa.

16. Como pode ser feito o diagnóstico de demência por corpos de Lewy e doença de Alzheimer?

A demência por corpos de Lewy (DCL), assim como a doença de Alzheimer, é uma degeneração primária do sistema nervoso central e também possui evolução progressiva. Entretanto, a doença apresenta algumas características clínicas observadas precocemente e que podem ajudar no diagnóstico diferencial, dentre elas: parkinsonismo atípico (pouco tremor e muita rigidez e bradicinesia, bilateral desde o início e com pouca resposta à L-Dopa); alucinações (em geral visuais, frequentes e detalhadas) e flutuações amplas (de grande amplitude e pequena duração, em geral de alguns minutos a algumas horas).

Na doença de Alzheimer podem ser encontrados sintomas tanto de parkinsonismo, quanto de alucinações, mas, caracteristicamente, esses ocorrem na demência bem estabelecida, em geral na fase moderada ou grave. Adicionalmente, embora possa haver flutuações na doença de Alzheimer, elas, tipicamente, são de pequena amplitude e longa duração.






Acima, temos uma neuroimagem funcional demonstrando alteração no metabolismo colinérgico (áreas deficitárias em verde/ áreas funcionais em vermelho/laranja): Doença de Alzheimer (AD), Demência por corpúsculos de Lewy (DLB) e o cérebro normal (NC). Deve-se observar que a demonstração de comprometimento do córtex occipital evidenciado pelas setas na DLB, possivelmente se relaciona às alucinações visuais bem formadas.

17. Como pode ser feito o diagnóstico diferencial entre demência frontotemporal e doença de Alzheimer?

A demência frontotemporal (DFT) também é uma degeneração primária do SNC e pode ter dois padrões: início frontal, com progressiva alteração do comportamento; ou início temporal, com progressiva alteração da linguagem. Qualquer que seja o início, eventualmente haverá alteração combinada do comportamento e da linguagem. O diagnóstico diferencial pode não parecer difícil, mas a doença de Alzheimer (DA) pode iniciar pelos lobos frontais, com progressiva alteração do comportamento, ou pelos lobos temporais,com atrofia lobar. Na DA de início frontal, o sistema límbico é rapidamente envolvido, ou seja, rapidamente aparecem alterações da memória, algo que só ocorrerá mais tarde na DFT. Adicionalmente, a DFT tem início mais cedo que a doença de Alzheimer e, em metade dos casos, é familiar.

Entretanto, esses não são critérios muito úteis para o diagnóstico diferencial se usados isoladamente, já que existem formas familiares da doença de Alzheimer e elas tendem a ser mais precoces. Além do acometimento mais tardio da memória, outras características permitem diferenciar a DFT da DA. Em ambas podem ser observados delírios, mas, enquanto na doença de Alzheimer eles costumam ser de roubo, perseguição ou ciúme, na DFT podem ter conteúdo bizarro ou de fundo religioso. Em ambos os casos,o paciente pode apresentar dificuldades para encontrar palavras, mas, na DFT, pode haver uma palavra ou frase chavão que é repetida constantemente. Em relação às alterações do comportamento, ele não é inibido e é mais precoce na DFT, que na DA.


Imagem: Observar importante predominância de atrofia nas regiões frontais.

18. Cite alguns sinais de alarme que sinalizam contra um diagnóstico de doença de Alzheimer?

Algumas características da investigação podem sugerir que uma demência não é doença de Alzheimer. São elas: início súbito, sinais focais no exame neurológico, convulsões e alterações da marcha ou incontinência urinária precoces. A presença destas alterações deve sugerir outras possibilidades de diagnóstico.

19. Que exames solicitar na suspeita de demência?

Na suspeita de demência em fase inicial, a avaliação neuropsicológica é importante para confirmar objetivamente quais áreas cerebrais estão comprometidas e qual a extensão. A avaliação deve ser adaptada ao nível educacional do paciente, mas um ponto bastante importante deve ser considerado: pessoas com alto nível de escolaridade podem sair-se bem em vários testes padrões, ainda que claramente com resultados comprometidos; já pessoas com baixo nível de escolaridade podem não se sair bem, sem que isso signifique, necessariamente, que estão com demência.

Uma avaliação mais detalhada também pode sugerir a possível causa da demência na doença por corpos de Lewy pela presença de alteração da atenção e da habilidade visuo-espacial. Na demência vascular, pode haver comprometimento desproporcional da função executiva e na demência frontotemporal, há comprometimento da função executiva, que é claramente desproporcional à relativa preservação da memória.

20. Que exames laboratoriais solicitar diante de um paciente comdemência?

Os exames que devem ser solicitados não são arbitrários, variando de caso para caso. Quanto mais atípica a apresentação, mais exames são necessários e vice-versa. Não existe um consenso universal sobre quais seriam os exames obrigatórios na suspeita de demência, mas todos concordam quanto à necessidade de diagnóstico por imagem, por tomografia computadorizada ou, preferencialmente, por ressonância magnética de crânio. O exame por imagem é útil porque afasta outras possibilidades, como as múltiplas isquemias da demência vascular, hidrocefalia, tumores e hematomas crônicos.

Pode ser observado um padrão de atrofia, simétrico e com predomínio frontotemporal, que sugere, mas, absolutamente, não fecha o diagnóstico de doença de Alzheimer. Essa mesma regra vale para os exames funcionais, como a tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), com marcadores para beta-amiloide, que podem auxiliar no diagnóstico de doença de Alzheimer. Adicionalmente, o exame de marcadores no liquor pode mostrar concentração reduzida de beta-amiloide e aumentada de tau fosforilada,que são fortes indicativos da DA.

21. O diagnóstico por imagem pode tornar-se mais específico?

O diagnóstico por imagem pode tornar-se mais específico na caracterização precoce da doença de Alzheimer se determinadas observações preliminares se confirmarem em grupos maiores. Duas abordagens diferentes estão sendo avaliadas, a primeira é de medir a taxa de atrofia dos hipocampos, o que supõe exames seriados e uma rigorosa superposição dos cortes, de modo que as imagens possam ser comparadas. A hipótese é que pessoas que irão desenvolver doença de Alzheimer, têm uma taxa de atrofia mais rápida que as pessoas que não vão demenciar. A segunda abordagem é a avaliação da carga cerebral de beta-amiloide por meio de ressonância magnética funcional ou PET,usando marcadores de beta-amiloide. Em ambos os casos o padrão encontrado deve ser correlacionado com a clínica.





Imagens demonstrando a topografia e a diferença de tamanho nos hipocampos, com significativa atrofia na segunda imagem.

22. Cite exames laboratoriais fundamentais para avaliação de um paciente com declínio cognitivo progressivo.

A Academia Brasileira de Neurologia sugere, além do diagnóstico por imagem, dosagem de TSH e de T4 livre, função renal, função hepática, vitamina B12, VDRL, proteínas totais e frações e anti-HIV (para apresentações atípicas e de início precoce).

23. Quando pensar em investigação genética em paciente com demência?

Para a doença de Alzheimer familiar foram identificadas várias mutações nos cromossomos 4, 6, 12 e 20. Tipicamente, estas são formas autossômicas dominantes, ou seja, sua presença permite o diagnóstico pré-clínico da doença de Alzheimer. Duas ressalvas devem ser feitas: a doença de Alzheimer familiar corresponde a uma minoria, não mais que 8% do total de pessoas com a doença; tais mutações são variáveis, cada mutação específica dentro do mesmo cromossomo correspondendo a uma ou a poucas famílias. Neste sentido, o estudo genético tem utilidade limitada na clínica.

24. Vale a pena fazer a tipagem de APoE em pacientes com demência?

A proteína APoE é responsável pelo carreamento de lipídios no plasma e tem possibilidade de expressão por três alelos diferentes: E2, E3 e E4. O grupo com menor chance de desenvolver doença de Alzheimer é o homozigoto para E2, enquanto o grupo com maior probabilidade éo homozigoto para E4. Porém, trata-se de um fator de risco e é possível encontrar homozigotos E2 com doença de Alzheimer comprovada por necropsia, assim como é possível encontrar homozigotos E4 que não desenvolveram a doença. Assim, a tipagem é útil para identificar grupos com menor ou maior probabilidade da doença, mas tem escassa utilidade para o diagnóstico individual na prática clínica.

25. Como é feito o tratamento da doença deAlzheimer?

O primeiro ponto a ser lembrado a respeito do tratamento da doença de Alzheimer é que este inclui pelo menos três aspectos fundamentais:

  1. O tratamento não-farmacológico, que envolve a manipulação ambiental para o controle de alterações do comportamento e a reabilitação, numa tentativa de preservar a autonomia funcional pelo maior tempopossível;

  2. O tratamento farmacológico das alterações docomportamento;

  3. O tratamento sintomático específico da doença deAlzheimer.



26. Qual é o tratamento sintomático específico para os sintomas cognitivos e comportamentais da doença de Alzheimer?

O tratamento específico da doença de Alzheimer baseia-se nas alterações neuroquímicas identificadas nesta enfermidade. Existem dois grupos de medicação, os inibidores da acetilcolinesterase (IChE) e os antagonistas de receptores NMDA do glutamato. O uso de IChE foi introduzido a partir da observação de um déficit na disponibilidade de acetilcolina nesta doença. Pela inibição da colinesterase, que degrada a acetilcolina, espera-se que mais neurotransmissores estejam disponíveis. Os inibidores da colinesterase têm indicação nas fases leve ou moderada da doença.

O único antagonista de glutamato aprovado é a memantina, cuja indicação é geralmente feita nas fases moderada ou grave da doença.

27. Como usar os inibidores da acetilcolinesterase (IChE)?

Existem três inibidores aprovados e em uso, a donepezila, a galantamina e a rivastigmina. Para todos, o padrão de uso é muito semelhante: inicia-se com uma dose baixa, que é lentamente aumentada. Em princípio a resposta esperada é a melhora sintomática, seguida, pela contínua perda neuronal e retomada da progressão da doença. Observa-se que pode haver estabilização dos sintomas por um período variável, mas caso não haja melhora, mas somente estabilização, pode-se considerar que está havendo alguma resposta.



28. Como avaliar a resposta ao tratamento da doença deAlzheimer?

A resposta aos inibidores da acetilcolinesterase pode ser avaliada por testes objetivos, como os testes de memória e de linguagem, assim como pela manutenção das atividades do dia-a-dia. É importante notar que doses baixas dos inibidores podem estabilizar o desempenho nos testes de cognição, embora continue havendo deterioração funcional, ou seja, a avaliação de resposta não deve basear- se apenas nos testes de avaliação cognitiva.

29. Por quanto tempo deve ser mantido um inibidor de acetilcolinesterase (IChE) no tratamento de Alzheimer?

Um inibidor deve ser mantido enquanto houver evidências de estabilização. Caso retorne o agravamento da doença , pode-se pensar em perda de resposta. Neste caso deve-se tentar um outro inibidor. Embora estas medicações sejam semelhantes, não são idênticas, e a perda de resposta a uma delas, não significa,necessariamente, a falta de resposta aos outros IChE.

30. Quais são os principais efeitos colaterais dos inibidores da acetilcolinesterase (IChE)?

Idealmente, os inibidores deveriam ter ação específica sobre o córtex e o sistema límbico. Infelizmente não é o que ocorre, o efeito em outras áreas explica algumas das reações adversas. As mais comuns são náuseas, vômitos, perda de apetite e dor abdominal. Adicionalmente, pode haver cefaleia e tonturas e, mais raramente, desmaios. Os sintomas gastrointestinais, cefaleia e tonturas podem ser contornados por suspensão temporária da medicação (até três doses), com retorno à dose anterior e incremento mais lento. Os desmaios precisam ser vistos com mais atenção, pois podem ser consequência de arritmia cardíaca, indicando a necessidade de substituição da medicação.



31. É possível combinar memantina com um inibidor de acetilcolinesterase no tratamento da doença de Alzheimer?

Como o mecanismo de ação das drogas é diferente, não apenas tal combinação é possível, como já foi investigada, sendo verificada que há a possibilidade de recuperação da resposta e consequente melhora.



32. O que se trata do sistema ATN para o diagnóstico da doença de Alzheimer?

O diagnóstico da doença de Alzheimer está em um processo de mudança de paradigma, com a introdução da neuroimagem molecular e dos biomarcadores liquóricos chamados Sistema ATN (quadro 1). A doença de Alzheimer pode ser caracterizada por seis estágios clínicos evolutivos (quadro 2) dentro de uma mesma doença.

Quadro 1: Sistema ATN no diagnóstico da doença de Alzheimer

Quadro 2: Estágios Clínicos da doença de Alzheimer









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