Antecedentes: DCs plasmocitoides (pDC) produzem grandes quantidades de IFN tipo I (IFN-I), citocinas convincentemente ligadas à patogênese do lúpus eritematoso sistêmico (LES). O BIIB059 é um mAb humanizado que se liga ao antígeno DC 2 do sangue (BDCA2), um receptor específico de pDC que inibe a produção de IFN-I e de outros mediadores inflamatórios quando ligado. Um primeiro estudo em humanos foi conduzido para avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) de doses únicas de BIIB059 em voluntários saudáveis (HV) e pacientes com LES com doença cutânea ativa, bem como comprovação biológica atividade e resposta clínica preliminar na coorte de LES.
Métodos: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em HV (n = 54) e pacientes com LES (n = 12). Todos os indivíduos foram monitorados para eventos adversos. As concentrações séricas de BIIB059, os níveis de BDCA2 em pDCs e biomarcadores responsivos a IFN em sangue total e biópsias de pele foram medidos. A atividade da doença cutânea foi determinada usando a Área da Doença de Lúpus Eritematoso Cutâneo e o Índice de Atividade de Gravidade (CLASI-A).
Resultados: Doses únicas de BIIB059 foram associadas a perfis favoráveis de segurança e farmacocinética. A administração de BIIB059 levou à internalização de BDCA2 em pDCs, que se correlacionou com os níveis circulantes de BIIB059. A administração de BIIB059 em pacientes com LES diminuiu a expressão de genes de resposta de IFN no sangue, normalizou a expressão de MxA, reduziu os infiltrados imunológicos em lesões cutâneas e diminuiu o escore CLASI-A.
Conclusões: Doses únicas de BIIB059 foram associadas a perfis de segurança e PK / PD favoráveis e envolvimento de alvo robusto e atividade biológica, apoiando o desenvolvimento de BIIB059 no LES. Os dados sugerem que direcionar os pDCs pode ser benéfico para pacientes com LES, especialmente aqueles com manifestações cutâneas.
Furie R, Werth VP, Merola JF, Stevenson L, Reynolds TL, Naik H, Wang W, Christmann R, Gardet A, Pellerin A, Hamann S, Auluck P, Barbey C, Gulati P, Rabah D, Franchimont N. Monoclonal antibody targeting BDCA2 ameliorates skin lesions in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2019 Mar 1;129(3):1359-1371. doi: 10.1172/JCI124466. Epub 2019 Feb 18. PMID: 30645203; PMCID: PMC6391094.
