Abstrato
A doença de Alzheimer é uma doença crônica devastadora sem terapia adequada. Há mais de 10 anos, foi demonstrado em modelos de camundongos transgênicos que a vacinação pode ser uma nova terapia modificadora da doença de Alzheimer.
O desenvolvimento clínico subsequente foi uma montanha-russa com algumas notícias positivas e muitas negativas. Aqui, gostaríamos de resumir as evidências de que as vacinas de próxima geração otimizadas para idosos e focadas em pacientes com doença leve têm uma boa chance de se provar eficazes no tratamento de Alzheimer.
Palavras-chave: Abeta, Alzheimer, anticorpo, terceira geração, vacina
Introdução
Vacinas alzheimer
A Doença de Alzheimer (DA) é uma importante doença neurodegenerativa progressiva e é uma das principais formas de demência. Com o aumento da idade, a probabilidade de desenvolver DA aumenta acentuadamente e atualmente afeta 26 milhões de pessoas em todo o mundo. 1 Como a idade da população humana está crescendo globalmente, o aumento da expectativa de vida e o consequente aumento da frequência e do número de pacientes afetados por esta doença está se tornando um grande fardo social e econômico. 2 , 3 Atualmente, apenas tratamentos sintomáticos e pouco eficazes estão disponíveis e, em vista dos dados epidemiológicos alarmantes, novas estratégias terapêuticas para prevenir, mitigar ou retardar o início da DA são buscadas extensivamente. 4A marca registrada da patologia observada na DA são as placas no cérebro dos pacientes afetados. A vacinação ativa ou passiva contra os componentes dessas placas é atualmente uma das terapias mais promissoras com potencial modificador da doença. 5
Os 2 principais componentes das placas são agregados extracelulares de peptídeos β-amilóide (Aβ), que são separados da proteína precursora de amilóide (APP) pela β- e γ-secretase, e emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFT) consistindo de hiperfosforilação proteínas tau. 6 Em condições saudáveis, os peptídeos Aβ, bem como as proteínas tau, são constantemente expressos, mas não apresentam formação agregada. A função normal de Aβ permanece controversa, mas parece ter, por exemplo, uma atividade antimicrobiana. 7 Em contraste, as proteínas tau estabilizam os microtúbulos e garantem a integridade neuronal e a transferência de estímulos.
A DA familiar está associada a mutações na proteína APP, bem como na presenilina 1 e 2, pois essas mutações são conhecidas por aumentar a produção de peptídeos Aβ e aumentar sua deposição nas placas. Camundongos transgênicos que expressam APP associada à DA familiar também apresentam deposição de placas e sinais da doença. Além disso, os peptídeos Aβ são tóxicos para as células em condições de estresse oxidativo, e a inflamação 8 e APO ϵ4, que é um fator de risco genético para a DA, causam degradação retardada e diminuída do peptídeo. 9 Os emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFT) também são considerados alvos valiosos para o tratamento de Alzheimer. O progresso é, no entanto, muito menos avançado em comparação com Aβ 1-42 e, portanto, não é objeto desta revisão.
Em 1999, a Elan Pharmaceuticals relatou que a imunização ativa contra Aβ 1-42 poderia reduzir a patologia Aβ em camundongos transgênicos APP. 10 A imunização com Aβ 1-42 agregado formulado em adjuvantes fortes causou carga de placa reduzida 10 e estudos subsequentes também demonstraram desempenho mental melhorado em camundongos imunizados. 11 Essas descobertas não foram restritas à cepa de camundongos transgênicos em particular, pois resultados semelhantes foram obtidos em modelos de camundongos transgênicos adicionais de DA usando imunização ativa e passiva (para revisão, consulte ref. 12). Como a imunização passiva com mAbs foi capaz de eliminar as placas, ficou claro que os anticorpos eram as moléculas efetoras relevantes induzidas pela vacinação. O mecanismo exato de ação é, no entanto, ainda em debate. Existe a possibilidade de que os anticorpos específicos Aβ 1-42 possam atuar como um dreno no sangue e “extrair” o peptídeo Aβ 1-42 do cérebro. Embora a deposição de Aβ 1-42 em placas pareça ser um processo bastante dinâmico, ainda é difícil explicar como Aβ 1-42 individualpeptídeos são liberados das placas e chegam ao sangue para serem captados por anticorpos. Também pode ser possível que anticorpos específicos, que são conhecidos por penetrar até certo ponto na barreira hematoencefálica, estejam transportando os peptídeos de maneira inversa do cérebro para o sangue. Ambas as hipóteses parecem ser apoiadas pelo fato de que os níveis de Aβ 1-42 aumentam no soro após a imunização, pois são ligados por anticorpos.
Por outro lado, o peptídeo Aβ 1-42 encontrado no sangue pode não ser do cérebro, mas de fontes alternativas, como depósitos de Aβ 1-42 encontrados nos vasos sanguíneos. Ainda uma possibilidade alternativa é que Aβ 1-42anticorpos específicos ligam-se às placas e promovem sua remoção pelas células da microglia. Como esta hipótese não exige que grandes quantidades de Aβ 1-42 migrem do cérebro para o sangue, e como os agregados permitiriam a ligação eficiente de anticorpos de alta avidez, esta última hipótese pode ser a mais plausível. Além de reduzir a carga de placa, os anticorpos específicos também podem mitigar alguns efeitos tóxicos atribuídos ao Aβ 1-42 . Vacina de primeira geração
À luz desses resultados pré-clínicos promissores, vários estudos clínicos foram iniciados para avaliar a segurança e a eficácia potencial das vacinas contra a DA. A vacina inicial desenvolvida por Elan e Wyeth foi baseada em Aβ 1-42 humano agregado (AN1792). Nos primeiros ensaios de fase I, os pacientes com DA foram imunizados com AN1792 formulado no adjuvante QS21 (AN1792). Anticorpos específicos de Aβ podem ser encontrados em mais da metade dos pacientes com DA imunizados em ensaios de fase I sem eventos adversos notáveis. 13Incentivado pelos dados de segurança positivos, o AN1792 formulado na vacina QS21 foi testado em um ensaio de fase II relativamente maior com 372 pacientes com DA para avaliar a segurança, bem como a eficácia da terapia. No entanto, o tratamento teve de ser interrompido prematuramente neste estudo, uma vez que 6% dos pacientes vacinados desenvolveram meningo/encefalite asséptica. 14 Embora os pacientes tenham respondido bem ao tratamento com corticosteroides, o risco foi considerado muito alto e o desenvolvimento da vacina foi interrompido. No entanto, a análise detalhada dos parâmetros de segurança e eficácia do estudo produziu uma riqueza de informações para o desenvolvimento de vacinas de próxima geração. A causa da meningo-/encefalite asséptica
Imediatamente após os problemas com o estudo Elan/Wyeth, não ficou claro se as células T ou B eram responsáveis pelos efeitos colaterais. As células efetoras preferidas eram as células T, pois acredita-se que os anticorpos sejam os efeitos ou moléculas responsáveis pela remoção da placa. De fato, estavam se acumulando evidências de que as células T estavam causando os problemas.
Uma evidência importante foi que a análise subsequente revelou que os efeitos colaterais falharam em se correlacionar com os títulos de anticorpos. 14-16 Além disso, células T infiltrantes foram encontradas no cérebro de pacientes doentes, o que sugere que células T específicas de Aβ são a causa dos efeitos colaterais observados . 17 - 20 O desenho da vacina pode ter sido uma das principais razões para a imunopatologia.
Como Aβ humano1-42 foi usado para imunização, nenhum epítopo de célula Th estranho foi introduzido para contornar a tolerância de células Th. Como consequência, a tolerância específica de Aβ 1-42 teve que ser quebrada para a indução de respostas de IgG dependentes de células Th. A combinação de adjuvantes fortes (QS21/saponina) e o caráter fibrilar da vacina causando persistência do antígeno por longos períodos de tempo no local da injeção foram capazes de superar a tolerância das células Th e causar a geração de respostas IgG dependentes de células Th.
A superação da tolerância das células Th, no entanto, aparentemente também causou a imunopatologia mediada pelas células T. Evidência preliminar de eficácia
Embora a dosagem de pacientes tenha sido interrompida no meio do estudo, houve um número substancial de pacientes apresentando respostas específicas de IgG. Isso permitiu que o investigador revelasse uma subcoorte do estudo. Esses autores descreveram declínio mental fortemente diminuído e progressão retardada da doença em respondedores de anticorpos. 13 , 14 Estudos posteriores avaliando todos os pacientes de maneira pré-definida encontraram alguns efeitos, mas não tão robustos. 18 , 21 , 22
Assim, apesar dos sérios problemas de segurança observados no estudo AN1792, a vacina forneceu a primeira evidência clínica de que a vacinação ativa contra Aβ pode ser benéfica para o tratamento da DA. 18 , 21 , 22Do ponto de vista mecanicista, foi muito interessante que a análise post-mortem demonstrou forte redução da carga de placa em respondedores de anticorpos.
Assim, como nos camundongos transgênicos, a IgG específica foi capaz de remover as placas constituídas por Aβ 1-42 do cérebro. 23 Esta foi uma descoberta importante, pois muitos pesquisadores duvidaram da capacidade dos anticorpos IgG séricos de interferir na carga de placa em um local isolado, como o cérebro. Vacinas de próxima geração
Os casos observados de meningo/encefalite representam o revés mais significativo para o desenvolvimento de uma vacina contra a doença de Alzheimer. Conforme discutido acima, as células T logo foram consideradas as culpadas patológicas, uma hipótese apoiada pelo fato de que os mAbs específicos para Aβ 1-42 não causaram sinais de meningoencefalite. As duas principais estratégias perseguidas pela indústria têm sido a introdução de epítopos de células Th para poder contornar a tolerância das células Th e o encurtamento do peptídeo derivado de Aβ 1-42 . De fato, peptídeos de tamanhos menores que 8 aminoácidos não podem induzir respostas de células T, pois não podem se ligar a moléculas de MHC para apresentação às células T.figura 1resume essas etapas e identifica peptídeos derivados de Aβ 1-42 curtos acoplados a um transportador de proteína como o candidato a vacina ideal
De fato, o candidato de acompanhamento para AN1792 consiste nos sete aminoácidos N-terminais de Aβ 1-42 ligados covalentemente ao transportador de proteína mutante de reação cruzada da toxina diftérica (CRM197) e é chamado ACC-001. Conforme discutido, este peptídeo está abaixo dos requisitos mínimos de comprimento para que qualquer epítopo de célula T se ligue a moléculas de MHC. No entanto, fortes respostas de anticorpos específicos de Aβ 1-42 foram induzidas nos camundongos transgênicos e o desenvolvimento da placa foi bloqueado de forma eficiente e as funções cognitivas foram melhoradas. Este composto está atualmente sujeito a intensos testes clínicos. Da mesma forma, a Novartis, usando a tecnologia VLP baseada em bacteriófagos, embarcou no desenvolvimento de uma vacina contra o Alzheimer visando o β amilóide. Essa vacina, que atende pelo nome de CAD106, consiste no bacteriófago Qβ VLP (Qβ) exibindo Aβ 1-6 em sua superfície por meio de acoplamento químico. Conforme descrito para a vacina candidata CRM197, CAD106 foi altamente imunogênico para a indução de anticorpos em camundongos transgênicos, bem como em coelhos e primatas, mas não induziu respostas mensuráveis de células T específicas de Aβ 1-42 . 24Como esperado, a imunização com CAD106 inibiu a deposição de placas corticais amilóides em modelos de camundongos transgênicos da Novartis. A imunização de camundongos velhos exibindo patologia avançada no cérebro resultou em níveis reduzidos de deposição de amilóide. No entanto, como esperado da imunização de camundongos velhos, as respostas foram baixas em comparação com camundongos jovens imunizados. As informações atualmente disponíveis dos primeiros estudos em humanos com CAD106 sugerem que a vacina é bem tolerada e induz uma resposta imune específica de Aβ na maioria dos pacientes na ausência de meningoencefalite. 25 - 27
Merck and Co., Affirisis/GSK, AC imune e United Biomedical usam uma abordagem semelhante à descrita acima, com pequenas diferenças no transportador e/ou peptídeo e adjuvante usados para a geração da vacina. No entanto, nenhuma das vacinas atualmente testadas tem PoC clínica demonstrando atraso na progressão da doença. Outra desvantagem dessas vacinas de segunda geração é que elas não são otimizadas para as antigas e, portanto, espera-se que induzam respostas moderadas de anticorpos. Será interessante ver se a tentativa de induzir células T anti-inflamatórias durante a vacinação, realizada pela Mercia Pharma Inc., terá impacto na segurança e eficácia da abordagem.
O que podemos aprender com mAbs
Há uma série de mAbs em desenvolvimento. Os mais avançados são Bapineuzumab (PFE/JNJ/ELN) e Solanezumab. (LLY). Ambos os anticorpos estiveram em grandes estudos de fase III. Embora não tenham demonstrado eficácia na população geral da doença, a análise de subgrupos mostrou um forte impacto de Apo ϵ4, que está envolvido na degradação de Aβ 1-42 e predispõe a uma resposta fraca ao tratamento com mAb. Mais notável, uma análise de subgrupo do estudo LLY com Solanezumabe demonstrou eficácia em dados agrupados de pacientes leves, mas não moderados (uma redução de 34% no declínio cognitivo, o que foi significativo em comparação com placebo [ P= 0,001]). Esse pode ser o insight mais importante, pois essa vacina se move em direção a uma modalidade preventiva e não terapêutica.
Parece bastante óbvio que a prevenção do acúmulo de placas é muito superior à remoção das placas existentes, pois espera-se que o último processo simplesmente deixe “um buraco no cérebro”, o que não é necessariamente útil para o desempenho mental. Como agora a tomografia PET pode visualizar especificamente as placas de Alzheimer no paciente vivo, será possível tratar os pacientes muito cedo, às vezes antes mesmo de apresentarem quaisquer sintomas. 24No Alzheimer familiar, a deposição de placa pode ser visualizada uma década antes do início dos sintomas. Como a maioria dos efeitos colaterais potenciais será devido à interação de anticorpos com placas, é óbvio que a imunização precoce também manterá os efeitos colaterais baixos. O PET também pode ser usado como um marcador substituto para a eficácia, pois agora é possível demonstrar a redução da carga de placa in situ em pacientes tratados com mAbs. 28
Existem biomarcadores adicionais que podem ser usados para auxiliar no diagnóstico e na progressão da doença. Os níveis de peptídeos Aβ e tau no líquido cefalorraquidiano (LCR) mostraram-se alterados em pacientes com doença de Alzheimer familiar mais de 10 anos antes do início da doença e podem, portanto, representar maneiras adicionais de diagnosticar precocemente a DA. 29 Além disso, os níveis de proteína tau no LCR também podem ser usados para acompanhar o desenvolvimento da doença durante o tratamento. Em contraste, os níveis de Aβ 1-40 e Aβ 1-42-peptídeos podem ser biomarcadores menos úteis para monitorar o sucesso da terapia, pois os anticorpos irão estabilizar esses peptídeos e aumentar seus níveis pelo menos no sangue. De fato, os peptídeos Aβ ligados a anticorpos no soro observados após a vacinação podem ser vistos como um sinal auspicioso para eficácia potencial. Os níveis de fosfo-tau, N-glicano ou perfis lipídicos no sangue podem ser marcadores promissores adicionais; eles estão, no entanto, longe da aplicação clínica de rotina e não está claro o quão robustos são os sinais. 30
A forma como os depósitos de Aβ 1-42 são reconhecidos em pacientes tratados também pode ser uma distinção importante entre mAbs e vacinas em termos de segurança. mAbs são injetados em altas doses em um período de tempo muito curto; a interação de anticorpos e depósitos de Aβ 1-42 em, por exemplo, vasos sanguíneos ou no cérebro será, portanto, rápida e forte. Em contraste, o início da produção de anticorpos após a vacinação será lento, provavelmente reduzindo os possíveis efeitos colaterais. De fato, o Bapineuzumabe tem vários efeitos colaterais (por exemplo, edema vasogênico) que parecem não ocorrer em indivíduos vacinados. tabela 1resume as várias estratégias para tratar a doença de Alzheimer. Também inclui pequenas moléculas clássicas. Os medicamentos comercializados não são todos modificadores da doença, mas há uma série de novas moléculas, bem como mAbs e vacinas em desenvolvimento, que se espera sejam modificadoras da doença, reduzindo a carga de placa ou impedindo seu acúmulo.
O caminho a seguir: da terapia à profilaxia
Há duas mudanças importantes que precisam ser implementadas nos novos programas de vacinas contra o Alzheimer. (1) As vacinas precisam ser otimizadas para idosos. Isso pode ser alcançado pela introdução de novos recursos estruturais no esqueleto da vacina e/ou uso de adjuvantes otimizados, bem como regimes. (2) Pacientes com doença leve precisarão ser recrutados.
A imagem PET será a chave para permitir o diagnóstico precoce e monitorar o sucesso do tratamento. Assim, o tratamento da doença de Alzheimer baseado em vacinas passará de intervenções terapêuticas tardias para intervenções precoces quase profiláticas. Isso permitirá prevenir o acúmulo de placas, trazendo benefícios ao paciente com o mínimo de dano esperado.
Espera-se que os efeitos colaterais causados pela vacinação contra Aβ sejam mínimos na ausência de agregados Aβ 1-42 , ou seja, placas. Assim, quanto mais cedo uma vacina puder ser usada, menores serão os efeitos colaterais esperados. De fato, a vacinação antes da deposição de placa de maneira profilática pode ser possível sem causar quaisquer efeitos colaterais indevidos. Assim, à semelhança das vacinas infantis que todos conhecemos, uma vacina contra a doença de Alzheimer pode vir a ser a primeira vacina profilática especificamente utilizada em idosos.
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